為什麼胜肽合成需要淘汰 DMF？
在傳統的固相胜肽合成（Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS）中，N,N-二甲基甲醯胺（N,N–dimethylformamide, DMF）長期以來是不可或缺的反應溶劑。然而，DMF 具有生殖毒性對人體健康造成不可承受的風險，歐盟 REACH 法規已將其列為高度關注物質，並自 2023 年 12 月起實施嚴格的暴露限制。
在「綠色化學（Green Chemistry）」轉型的趨勢下，開發能取代 DMF 的水基固相胜肽合成（Aqueous Solid-phase Peptide Synthesis, ASPPS）方案，已成為全球生技製藥與科研機構極需突破的課題。過去，疏水性的 Fmoc-胺基酸在水中反應困難，往往需要依賴介面活性劑或複雜化學修飾，不僅拖慢反應速率，也影響最終產物的純度。
關鍵突破 – 奈米組裝技術（Nanoassembly）
為解決上述難題，神戶學院大學藥學部 Keiko Hojo 教授團隊，聯合 Biotage 原廠胜肽專家 Cédric Rentier 等人，於《RSC Advances》發表了 Nanoassembly-enabled aqueous solid-phase peptide synthesis (ASPPS): a practical DMF-free approach based on the Fmoc strategy（DOI: 10.1039/D6RA00715E）。
這項突破並非一蹴可及。研究團隊長期深耕這個領域，歷經多個階段的技術迭代：從最初嘗試開發水溶性的新型保護基，到利用行星式球磨機（Planetary Ball Mills）生成 300 nm 的水分散性胺基酸微粒，並系統性驗證外消旋化（Racemization）的風險控制；後期更嘗試省略羥基側鏈保護基以簡化製程，持續探索水基固相胜肽合成的化學邊界。
而新技術集結歷代之大成，徹底擺脫額外設備及複雜化學修飾的限制。其核心思路是：不追求讓 Fmoc-胺基酸完全溶解於水中，而是善用其微溶性特質。研究團隊將 Fmoc-胺基酸與水溶性偶合試劑（Coupling Reagents，如 TBTU 或 TATU）及鹼性試劑（如 DIEA、NMM）混合，使其在水中自發形成平均粒徑約 12.8 nm 的奈米組裝體。
這些奈米組裝體能在界面形成疏水性微環境，使反應物局部濃度大幅提升、水分被有效排除，產生類似「on-water」的反應加速效應，讓胜肽鍵的形成變得極為高效。
結合 Biotage® 自動微波合成系統，成功挑戰長鏈胜肽
此技術最大的優勢在於：無需特殊設備（如球磨機），且相容於自動化合成系統。
實驗中，研究團隊搭配 Biotage® Initiator+ SP Wave 自動微波胜肽合成系統，在 75°C 下進行偶合（Coupling）反應，結果如下：
- 短鏈胜肽高純度驗證： 合成 Leu-enkephalin amide 與 Dermorphin 等模型胜肽時，粗產物純度達 95% 以上，完全媲美傳統 DMF 製程的結果。
- 長鏈胜肽里程碑： 成功合成 31 個胺基酸的 β-endorphin，為目前科學文獻中以水基偶合技術，合成超過 30 個殘基胜肽的首次紀錄。
智聚生科技：為您提供完整的綠色胜肽合成解決方案
這項研究成果證明，在不犧牲合成效率與產物純度的前提下，實現 100% 無 DMF 的胜肽合成完全可行。
智聚生科技（Summit GenLab Supply Ltd.）為 Biotage® 台灣官方授權代理商，致力於協助台灣的生技製藥、學術研究與環境檢測機構導入綠色化學解決方案。從高效的 Initiator+ Alstra™ 全自動微波胜肽合成系統、Syro 全自動平行式胜肽合成系統 到 Selekt 自動管柱純化系統，我們提供完整的設備、試劑耗材與在地技術支援。
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